Après une phase de découverte, partant d'Hispaniola, commence la colonisation de la terre ferme d'Amérique. En 1510, arrive sur le continent une importante expédition, sous la conduite de Diego de Nicuesa et Alonso de Ojeda. À bord, un invité, Vasco Núñez de Balboa, qui deviendra le chef de la colonisation. Il a déjà navigué le long de cette côte, il organisera deux nouvelles expéditions, l'une en 1512, où il découvre des mines d'or à l'ouest du golfe d'Uraba et l'autre en 1513, plus spectaculaire, où il fait la grande découverte du Pacifique. Les expéditions se poursuivront encore pendant une bonne dizaine d'années, avec la colonisation de nouveaux territoires et la fondation de plusieurs villes.

Les conquistadors arrivent en "vainqueurs" dans les régions actuelles du Mexique et du Pérou. Le fait que ces régions soient peuplées, qu'il existe déjà une structure sociale, des habitudes et des traditions ne leur facilite pas les choses. Bien qu'inférieurs en nombre, les Espagnols seront les plus forts, grâce à leurs chevaux et à leurs armes à feu, mais ils doivent asseoir leur autorité et pour exploiter les richesses, ils ont besoin de main d'œuvre. La mise en valeur des terres conquises se transforme progressivement en occupation ferme.

L'administration espagnole s'installe en Amérique.
En 1521, le Roi d'Espagne, Charles Quint, prend les choses en mains. Il ajoute à son titre de roi d'Espagne celui de roi des Indes et substitue son autorité à celle des premiers conquistadors. Il fait établir en 1535, dans les vice-royautés de la Nouvelle-Espagne (Mexique), puis au Pérou en 1543, et dans les capitaineries générales, des administrations judiciaires, administratives et des "audiencias". En fait, il s'agit de reproduire les structures administratives d'Espagne : tribunaux, bureaux de contrôle du commerce, tandis qu'en Espagne le Conseil des Indes centralise toutes les affaires coloniales. Des gouverneurs sont envoyés qui ne font pas forcément bon ménage avec ceux mis en place par les conquistadors. La langue espagnole s'impose afin d'unifier les différents dialectes. Tous ces aménagements modifient en profondeur la vie quotidienne des Indiens.

Les Espagnols constituent un véritable Empire territorial. La découverte du Pacifique conforte l'importance de leurs possessions, faisant de ce territoire la pièce maîtresse de l'édifice colonial espagnol. À partir de là, les Espagnols renforcent leur présence dans les grandes Antilles, Porto Rico, Jamaïque et Cuba. Ils poursuivent leur conquête vers le Guatemala, Nicaragua, El Salvador, Yucatan, Nouveau Mexique, et se lancent vers le nord de l'Amérique. De son côté, Pedro de Valdivia arrive au Chili, et après une lutte acharnée avec les Indiens Araucans, fonde Santiago en 1541, L'épopée se poursuit jusque dans les pays de la Plata; fondation de Buenos Aires en 1536, de Santa Fe de Bogotá en 1538 et, en 1546, les Espagnols s'installent sur la côte septentrionale du Venezuela.

Les Espagnols exploitent d'abord les mines d'or et d'argent du Pérou et de Bolivie, puis celles de cuivre et bauxite, avant de se tourner vers l'exploitation agricole : tabac, sucre, cacao. Toute la production est envoyée en Espagne, qui connaît alors sa plus grande période de richesse.

Au XVIe siècle, les populations indigènes sont exploitées par le système colonial, dit de " l'encomienda ", qui permet aux colons de disposer de main d'oeuvre pour la mise en valeur de leurs domaines. Ils sont tenus de ne pas les maltraiter ni les réduire en esclavage et leur doivent un salaire, ainsi que le prescrit une cédule royale de 1503. Malgré cela, certains colons continuent d'abuser des Indiens, les réduisant à l'état de serfs. Le système de l'encomienda s'étendra à l'ensemble du continent sud-américain. Pour les protéger des excès de l'encomienda, les religieux regroupent les Indiens autour de leurs monastères, en des "réductions"...

La population d'Amérique Latine devient un mélange de peuples d'origines et de couleurs très diverses : Blancs, Indiens, métis, créoles, noirs et mulâtres. Les Créoles seront les principaux acteurs dans les indépendances à venir, sauf dans les Antilles où les Noirs et les mulâtres sont majoritaires.
Pour redonner de la vigueur à la région, en 1776 devant la difficulté à administrer un si grand territoire et de façon à dynamiser les activités commerciales, l'empire espagnol procède à de nouvelles subdivisions. Il crée des vice-royautés : au nord, en 1717, la vice-royauté de Nouvelle Grenade et, en 1739, la vice-royauté du Rio de la Plata (aujourd'hui Argentine, Bolivie, Paraguay et Uruguay), qui avait pour but de faciliter l'acheminement de l'argent des Andes vers l'Atlantique. Les populations indigènes sont utilisées pour assurer l'exploitation des ressources, bien que la conception de l'hispanisation des indigènes était toute autre. Dans la pensée des Rois Catholiques qui se sont succédés, Ferdinand et Isabelle, Charles Quint, Philippe II, il s'agissait d'assimilation culturelle et religieuse, en traitant les Indiens comme des hommes libres, selon l'ordonnance de 1503. Pour pallier le manque de main d'œuvre croissant, la traite des esclaves s'intensifie dans les plantations, surtout aux Antilles et au Brésil.

Le XVIIe siècle est l'époque des grands domaines, (haciendas, fincas) cultivés par les paysans (peones). On assiste à des changements. À l'intérieur des terres on procède à une économie fermée, tandis que les exportateurs de produits tropicaux s'installent sur les côtes. C'est le commencement d'une aristocratie créole qui s'approprie les pouvoirs régionaux. L'économie connaît des difficultés et la contrebande hollandaise fait des ravages et détourne une partie des taxes sur le commerce colonial.

Le renouveau économique du XVIIIe se traduit par la reprise de l'expansion territoriale, les Espagnols effectuent des incursions en Californie, ils explorent dans le nord l'Arizona et dans le sud, la Louisiane ; c'est la création de Montevideo en 1726 . Le trafic reprend dans les ports de Veracruz, d'Acapulco, de Cartagena et de Panama...